Evaluación del mecanismo pro-resolutorio de resolvinas y maresinas: Implicancia de la señalización del inflamasoma NLRP3 en modelos in vitro e in vivo

Abstract

La inflamación crónica es un proceso inflamatorio persistente que surge cuando no ocurre resolución, evolucionando al daño inflamatorio crónico, indicando directamente que enfermedades cardiovasculares se asocian a la inflamación crónica y son una causa principal de muerte en el mundo. Por ello, se buscan alternativas terapéuticas orientadas a resolver la inflamación crónica. Actualmente, se conocen moléculas endógenas denominadas mediadores pro-resolutivos especializados, cuyo rol es limitar la inflamación aguda, previniendo su progresión a inflamación crónica. Estas moléculas han ganado relevancia al ser prometedores agentes terapéuticos para resolver la inflamación. Entre estos mediadores se encuentran derivados de ácidos grasos como las resolvinas E1, D2 y la maresina 1. Su acción pro-resolutiva ocurre por su acción de fagocitar macrófagos, inhibición de infiltración neutrofílica y reducción de citocinas inflamatorias. Aunque su mecanismo completo sigue estando en estudio se han asociado a receptores acoplados a proteína G como ChemR23 y GPR18 y un blanco clave en la inflamación crónica es el inflamasoma NLRP3, que posiblemente es regulado por estos mediadores. El inflamasoma NLRP3 es un complejo multiproteico que libera mediadores proinflamatorios, como interleucinas 1-β e IL-18, afectando tejidos y causando su deterioro. Tanto el inflamasoma como las interleucinas son marcadores terapéuticos en inflamación persistente. Es posible que exista relación entre el inflamasoma NLRP3 y el mecanismo pro-resolutivo de estos mediadores. Este proyecto tiene como objetivo evaluar el rol del inflamasoma NLRP3 frente los efectos de RvE1, RvD2 y MaR1, solas, en secuencia y combinadas, en modelos de esferoides vasculares 3D y murinos inducidos por angiotensina II. Los resultados mostraron que RvE1 fue la molécula con mayor efecto antiinflamatorio al disminuir la expresión de NLRP3 analizado a través de Western Blot y también de las interleucinas involucradas. También los resultados muestran una clara superioridad en el tratamiento combinado en comparación a un tratamiento secuencial de múltiples resolvinas.