Efectos del inhibidor I de calpaína (IC1), sobre morfología neuronal y dinámica mitocondrial en neuronas de ratones AAP/PS1, un modelo de la enfermedad de alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las causas más frecuentes de demencia, caracterizada por deterioro progresivo de la memoria y funciones cognitivas. Sus mecanismos patológicos más conocidos incluyen la formación de placas amiloides y alteraciones en la proteína de asociación a microtúbulos TAU. Sin embargo, defectos en la dinámica mitocondrial, estrés oxidativo y desorganización del citoesqueleto neuronal son eventos tempranos que contribuyen a la disfunción sináptica, principal correlato del inicio del deterioro cognitivo en la EA. Las proteínas de la superfamilia de las dinaminas (DSP), son GTP-asas citosólicas que participan en procesos clave del citoesqueleto y dinámica mitocondrial, y se ha demostrado que son sustratos proteolíticos de las calpaínas. Estas son proteasas calcio-dependientes sobreactivadas en la EA. Esta Unidad de Investigación evaluó el efecto de inhibir la actividad de las calpaínas sobre la estructura sináptica y dinámica mitocondrial en neuronas de ratones APP/PS1, modelo murino de EA. Se realizaron cultivos neuronales de ratones APP/PS1 y silvestres (WT), tratados al día 14 in vitro (DIV 14) con el inhibidor de calpaína I (IC1) a distintas concentraciones (0,1 y 10 µM) y tiempos (1 y 8 h). Se analizó el efecto sobre la densidad de espinas dendríticas y dinámica mitocondrial. Las neuronas APP/PS1 mostraron menor densidad de espinas que las neuronas WT, lo cual fue prevenido por IC1, sugiriendo un efecto protector sináptico. IC1 redujo la densidad mitocondrial y aumentó el área de las mitocondrias en neuronas APP/PS1, lo que sugiere menor fragmentación. Estos hallazgos proponen a las calpaínas como blancos terapéuticos potenciales en la EA